Синдром Дауна

Введение

 

Благодаря современному уровню развития медицинской генетики и медицинских технологий стал возможен новый уровень заботы как о семьях, в которых отмечались случаи врожденных и наследственных заболеваний, так и о семьях, в которых подобные случаи выявлены не были. Этот новый подход – медико-генетическое консультирование, которое уже несколько десятилетий широко распространено как за рубежом, так и в Российской Федерации [1].

Сегодня уже очевидно, что только медико-генетическое обследование грудных детей поможет установить точный диагноз и выработать адекватную тактику ведения пациента, что непосредственно влияет на показатели детской заболеваемости и смертности.

Первопричиной большинства заболеваний являются определенные генетические нарушения. Данные комитета статистики Российской Федерации [2] свидетельствуют о том, что врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения составляют около 0,25 – 0,30 % от общей заболеваемости населения России.

Согласно данным исследований, проводимых в различных странах мира, наиболее распространенной хромосомной аберраций на сегодня среди новорожденных является синдром Дауна – трисомия по 21 хромосоме: его частота среди новорожденных составляет 1:700-1:800.

В связи с высокой частотой встречаемости этот синдром наиболее изучен среди хромосомных болезней, однако многие вопросы все еще остаются до конца не изученными [3].

Особенный интерес вызывает влияние ряда внешних факторов на возникновение синдрома Дауна и на степень выраженности патологий [4].

В настоящее время проведение современных неинвазивных скрининговых обследований беременных ставит своей целью сформировать среди беременных группы высокого риска по рождению ребенка с синдромом Дауна [5].

В связи с этим актуальным остается изучение различных случаев рождения детей с синдромом Дауна, что может позволить выявить не изученные ранее факторы предрасположенности к рождению детей с синдромом.

Целью данного исследования служило изучение массива данных о детях, рожденных с синдромом Дауна, в родильном доме № 8 г. Москвы за последние 7 лет (2002 – 2008 г.г.), выявление групп риска, а также факторов, не влияющих на вероятность рождения детей с синдромом Дауна.

Работа изложена на 88 страницах печатного текста, содержит 18 таблиц и  6 рисунка, 99 литературных ссылок (в том числе 57 иностранных), а также приложения.

 

1. Обзор литературы

Система медико-генетического консультирования

Медико-генетическое консультирование – это система собственно генетического консультирования семей, в которых отмечаются случаи врожденных и наследственных заболеваний; оказания специализированной медико-генетической помощи в виде неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз; пренатальной диагностики состояния плода в случае следующей беременности, а также пренатального скрининга беременных (исследования сывороточных материнских маркеров - альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина (ХГ), неэстерифицированного эстриола (НЭ) и других маркеров).

Этот вид медицинской помощи населению – наиболее успешный путь профилактики наследственной патологии, предотвращения рождения потомства с наследственными болезнями или дефектами [1].

Диагностика врожденных заболеваний

 

Импульс к развитию цитогенетических исследований патологии человека, в дальнейшем легшее в основу пренатальной диагностики хромосомных заболеваний,  дало установление причины нескольких клинических синдромов в 1959 году.

Именно в 1959 году ученым удалось установить причину сразу для трех клинических синдромов: Lejeune и соавторы обнаружили третью хромосому из группы «С» в 21 паре при болезни Дауна (21-трисомия) [6], Jacobs и Stroung выявили тетью Х-хромосому в паре половых хромосом при синдроме Клайнфельтера [7], а Ford и соавторы описали больную, у которой отсутствовала Х-хромосома при синдроме Тернера [8].

На сегодняшний день во всех развитых странах принято говорить о планируемой беременности, когда супружеская пара должна пройти полное медицинское обследование до зачатия ребенка.

Врач-генетик составляет генеалогическое древо для супружеской пары, в основу которого ложится история болезней всех родственников и предков известных молодой семье. Врача интересуют все случаи тяжелых болезней, повторяющихся из поколения в поколение, близкородственные браки в семье, было ли бесплодие, спонтанные самопроизвольные аборты, рождение детей с пороками развития, или умственной отсталостью.

В случае риска наследования ребенком генетической патологии, врач расскажет о возможных методах обследования до зачатия и во время беременности.

Важный шаг в планировании здорового ребенка – выяснение хромосомного набора будущих родителей. Это исследование крови в некоторых странах так же привычно, как определение группы крови и резус-фактора. Исследование хромосомного набора – это анализ для двоих, потому что ребенок получает половину хромосом от матери, а половину – от отца.

Фенотипически нормальные, здоровые родители могут быть носителями сбалансированных хромосомных перестроек, не подозревая об этом: получив такую сбалансированную перестройку от одного из родителей ребенок может получить и дисбаланс. Известно, что при выявлении сбалансированной хромосомной перестройке у плода пациентку относят в группу риска по невынашиванию беременности, плацентарной недостаточности, порокам развития у плода и задержке нервно- психического развития у новорожденного [9].

В семье с выявленными сбалансированными хромосомными перестройками риск рождения ребенка с хромосомной патологией составляет 10 - 30%. Вовремя выявленные перестройки в хромосомном наборе родителей позволяют провести специальное обследование в течение беременности, которое позволит предотвратить появление неполноценного потомства или значительно снизить его вероятность [10].

Каждой беременной женщине во время вынашивания плода настоятельно рекомендуется прохождение комплексных исследований, включающих обследование на вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирус, краснуху), ультразвуковое исследование в 11-12, 20-22 и 30-32 недели беременности, а также определение уровня специальных белков (протеина связанного с беременностью, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина) [11].

К сожалению, не всегда здоровый образ жизни, отсутствие заболеваний в роду жены и мужа, нормальный ход беременности обуславливает рождение здорового ребенка. В случае рождения ребенка с подозрением врожденного порока развития именно медико-генетическое консультирование поможет установить точный диагноз и даст консультации относительно дальнейшего будущего ребенка [12].

Случаи, когда у пораженного члена семьи отсутствует диагноз в клинической практике встречаются нечасто и, как правило, свидетельствуют о наличии у ребенка врожденной и/или преемственной патологии. Во многих случаях это дети с фациальными синдромами Тричера - Коллинза, Рассела - Силвера, лицо эльфа, лицо свистящего плода, или редкой преемственной патологией обмена, который может проявляться разными клиническими находками, например, гепатоспленомегалией. В этом случае генетику для установления точного диагноза нужны тщательное всестороннее обследование ребенка, который включает биохимические исследования, и консультации других специалистов [13].

Существенную помощь в медико-генетическом консультировании дают ультразвуковые методы диагностики, компьютерная и магнитно-резонансная томография, с помощью которых можно проводить характерные измерения внутренних органов (органомегалия, гипо- или аплазия, аномалии мозга). Постановку диагноза облегчает стандартное исследование костного возраста, который разрешает дифференцировать синдром Беквита - Видеманна, что соединяется с макроглоссией и опережением костного возраста на рентгенограмме кисти, от врожденного гипотиреоза с макроглоссией и отставанием костного возраста [14].

Цитогенетическое исследование кариотипа ребенка дает возможность дифференцировать синдром Дауна от дауноподобных фенотипов, которые могут наблюдаться при некоторых нехромосомных синдромах (лицо эльфа, синдромы Беквита - Видеманна, Кабуки), а также у совсем здоровых детей [15].

Неправильный или неполный диагноз - наиболее частая ситуация предшествующая обращению в медико-генетической консультации. В подавляющем большинстве случаев затруднения возникают при обследовании грудных детей с синдромом множественных врожденных пороков развития. Такие дети своевременно не направляются на консультацию к генетику, нередко они поступают в отделения хирургии в остром состоянии, и лечение им проводится по жизненным показаниям при отсутствии точного диагноза [14].

Целый ряд ассоциаций типа VATER и VACTERL, аномалады типа CHARGE или Пьера Робина, Клиппеля - Фейля могут включаться в состав больше сложных синдромов. Такие секвенции, как синдром сливовидного живота, кроме гипо- или аплазии брюшной стенки всегда соединяются с аномалиями мочеполовой системы. Тромбоцитопения может быть проявлением синдрома TAR (тромбоцитопения, аплазия лучевой кости) и, соединяться с лучевой косорукостью, но может диагностироваться одновременно с кавернозной гемангиомой и входить в синдром Казабаха – Мерит [13]. В связи с этим, для успешной хирургической коррекции и дальнейшего адекватного ведения детей с синдромом множественных врожденных пороков развития, необходимо знать синдромальные формы хирургической патологии и при наличии тех или других аномалий развития в комплексное обследование грудных детей включать консультацию у генетика [16].

Гетерогенность заболевания, как клиническая, так и генетическая – на сегодня один из сложнейших не решенных вопросов медико-генетического консультирования. Зачастую, оценка генетического риска в семьях с гетерогенными заболеваниями затруднена, особенно при наличии одного больного ребенка – невозможно выяснить главное - тип наследования болезни, а значит, точно оценить риск повторения при следующих беременностях [14]. Подобные ситуации возникают при некоторых преемственных нервно-мышечных заболеваниях с разным типом передачи: для мышечной дистрофии Шарко - Мари – Тус, причиной которой является дупликация длиной в 1Mb, описано 3 типа наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом (Х-хромосома) [17]. Для синдрома Аарскога - Скотта характерны как аутосомно-доминантный тип передачи, так и сцепленный с полом (Х-хромосома) [18, 19, 20].

Точная диагностика заболеваний с разными типами наследования впервые стала возможной с появлением ДНК-диагностики, которая разрешает различать виды мутаций и характер их наследования [21, 22].

Пенетрантность – явление, широко известное в классической генетике [23], вносит свою долю сложности в медико-генетическое консультирование: отсутствие проявления гена у некоторых членов семьи хорошо известно, в частности при таких заболеваниях, как нейрофиброматоз, синдром Марфана, при которых пенетрантность гена сниженна, и вероятность его передачи не совпадает с вероятностью клинического проявления самого заболевания [24, 25]. Например, вероятность передачи гена, равная 50%, в семейных случаях нейрофиброматоза не превышает 40% вероятности симптоматики болезни.

Вариабельность клинических проявлений у разных членов семьи может быть обусловлена врожденными и/или преемственными нарушениями различного характера и происхождения: от структурных до метаболических и функциональных. Структурные дефекты можно разделить на [26, 14]:

врожденные пороки развития – серьезные анатомические нарушения, которые имеют клиническое значение и требуют медицинского вмешательства;

врожденные аномалии развития, которые не имеют клинического значения и не требуют медицинского вмешательства.

При множественных врожденных аномалиях частота выявляемости синдромальной патологии небольшая и регистрируется, как правило, только при наличии врожденных пороков развития. При медико-генетическом консультировании кроме врожденных пороков развития, множественных врожденных пороков развития и врожденных аномалиях развития следует выделять так называемые другие состояния и болезни грудных детей (ДС). Это необходимо для учета всей другой патологии перинатального периода, включая системные преемственные заболевания. Знание возможных фенотипических проявлений врожденных дефектов разрешает генетику правильно прогнозировать ситуацию в семье [13, 14, 26].

При синдроме Дауна - хромосомной патологии, которая приводит ребенка к трудной инвалидности [27], почти 80% всех нарушений можно отнести к аномалиям, которые не имеют клинического значения и не требуют медицинского вмешательства. Лишь пятая часть врожденных дефектов при этой трисомии классифицируется как врожденные пороки развития, при этом чаще других встречаются пороки сердца и атрезия тонкой кишки [28].

Трудность в определении характера наследования также связана с еще одним типом неменделевского наследования – цитоплазматическим наследованием (по женской линии) [23] значительного числа как хорошо известных патологий (болезнь Лебера), так и относительно недавно описанных (синдром Кернса - Сэйра, синдром MERRF, синдром MELAS) [29, 30]. Эти заболевания связанные с мутациями в митохондриальной кольцевидной хромосоме, 25-й хромосоме в геноме человека.

Многие проблемы, ранее считавшиеся практически неразрешимыми, уже нашли решение на практике благодаря применению современных мультицветных крашений хромосом и ДНК-зондирования с помощью праймеров, специфических относительно определенных хромосом, решение  ряда других, будем надеяться, – вопрос времени [12].

Психологические проблемы медико-генетического консультирования

 

Одной из отличительных черт медико-генетического консультирования  является то, что проблемы генетического консультирования стоят значительно шире статистического установления генетического риска. Особое место здесь уделяется вопросам психологического плана, нередко возникающим в процессе консультирования. В широком комплексе многогранных задач особое место принадлежит вопросам психологического плана, нередко возникающим в процессе консультирования [1].

При проведении беседы с пациентами врач должен учитывать, что генетическая ситуация в семье является лишь одним из факторов, определяющих поведение ее членов, в том числе репродуктивное. Значительное влияние на итог медико-генетического консультирования оказывают личностные особенности супругов и отношения в семье. Нередко супруги принимают неадекватное решение вопреки советам специалиста. Этот феномен объясняется тем, что во главу решения генетической проблемы супруги ставят ситуацию в семье.

Психологический аспект медико-генетического консультирования можно определить как коммуникативный процесс, цель которого - передать сложную генетическую информацию родителям для принятия адекватного решения о дальнейшем деторождении. Вместе с тем еще в начале 70-х годов было отмечено недостаточное понимание смысла генетической информации пациентами. В этих исследованиях показано, что от четверти до половины опрошенных с помощью специальной анкеты неправильно или неточно понимали содержание беседы с врачом-генетиком. Данные отечественных авторов полностью подтвердили эту информацию. Подавляющее большинство пациентов (74%), планирующих деторождение, не знали о своем генетическом риске, несмотря на проведенную ранее медико-генетическую консультацию, а среди желающих воздержаться от дальнейшего деторождения таких было 45%. Адекватной информацией о генетическом риске располагала только треть консультированных семей [1].

Многие пациенты приходят к генетику с предубеждением или нереальными ожиданиями. Во-первых, вопреки получаемой информации они изначально настроены на деторождение или, наоборот, временный или полный отказ от него.

Именно наличие первичной психологической установки не позволяет людям правильно оценить и принять во внимание информацию о генетическом риске. Во-вторых, многие приходят на консультацию формально, не по внутреннему убеждению, а по направлению врача или совету родственников. Такие пациенты не испытывают потребности в генетической консультации, что заметно снижает уровень понимания информации и эффективность самой консультации. В-третьих, многие не понимают, в чем смысл генетической информации в связи с ее сложностью или неправильно выбранной врачом формой изложения сведений. Доказано, что лучше усваивается информация, предоставленная семье в письменной форме в виде заключения  [13, 14].

Значительные трудности в ходе медико-генетического консультирования возникают, если родители предоставляют врачу-генетику недостоверную информацию. Искажающее влияние нормативных представлений, характерное для всех людей, в том числе пациентов генетических консультаций, может сказаться на составлении прогноза и оценке риска для следующего ребенка. Например, в случае аутосомно-рецессивной патологии риск повторения заболевания у детей в данном браке составляет 25% (категория высокого риска, дальнейшее деторождение нежелательно). В том случае, если выясниться, что больной ребенок родился в результате искусственного оплодотворения в связи с бесплодием у отца или матери, или от другого партнера, но в данном браке, то предполагаемый риск для следующего ребенка у супругов будет снижен до 1-5%, а рекомендации в отношении дальнейшего деторождения будут носить абсолютно иной характер  [13, 26].

К сожалению, встречаются случаи, когда обращения к врачу-генетику в медико-генетическую консультацию являются ложными, а семью интересует не диагноз, который уже обычно установлен, не прогноз потомства, и даже не лечение больного ребенка, а проблемы получения пособия по инвалидности с детства, бесплатного жилья или отвод от призыва в армию. Наблюдается  расхождение истинных целей обращения с видимыми, что снижает эффективность генетического консультирования.

Считается, что эффективность генетического консультирования зависит от трех основных факторов - точности расчета генетического риска, адекватности совета врача-генетика и правильности понимания информации родителями. Следует подчеркнуть, что адекватность восприятия информации зависит не только от доступности формы ее изложения, но и от психологического статуса родителей. Как показали исследования, понимание специфической генетической информации у больных значительно различается [1.].

Таким образом, профессиональная задача врача-генетика заключается в точной диагностике заболевания, правильном расчете риска для следующего ребенка в данном браке, а также в передаче родителям сложной генетической информации на уровне и в объеме, достаточных для ее понимания и принятия адекватного решения.

На первом этапе семья, в которой родился ребенок с врожденным нарушением развития, испытывает сильнейший стресс (состояние полной растерянности, страха), поэтому сложная генетическая информация, передаваемая врачом, практически не воспринимается и не может быть использована для принятия супругами адекватных решений.

На втором этапе родители могут демонстрировать негативную реакцию (отрицание диагноза, вытеснение информации, вызывающей у них страх), а также агрессию против врача, пытающегося убедить их в справедливости диагноза. Между родителями возможны взаимные обвинения, а также вовлечение в конфликт ближайших родственников. Для этого этапа весьма характерно стремление супругов получить как можно больше консультаций специалистов в разных учреждениях с целью снять фатальный диагноз. Самым драматическим проявлением второго этапа психодинамической модели является полный отказ родителей от лечения ребенка даже в тех случаях, когда оно возможно и эффективно (например, при рано диагностированных фенилкетонурии или врожденном гипотиреозе).

На третьем этапе, когда клинический диагноз полностью подтверждается в результате детального обследования ребенка, у родителей, как правило, развиваются тяжелые депрессивные реакции.

Четвертый этап - это этап социально-психологической адаптации к горю, когда становится возможным принятие конструктивных решений. Именно в это время в семье происходят наиболее значимые события - активное лечение ребенка или, наоборот, передача его в специальное учреждение, распад супружеского союза, вступление в другой брак, планирование деторождения или отказ от него [13, 14].

Длительность этапов психодинамики занимает от одного до двух лет. Точная идентификация каждого из них вызывает большие трудности, так как у человека в одно и то же время может наблюдаться вся гамма чувств.

Нередко помимо медико-генетической помощи родителям требуется и психотерапевтическая. Присутствие на беседе психотерапевта, безусловно, может снизить уровень стресса и частоту неадекватных реакций, смягчить депрессивные реакции, а также добиться взаимопонимания. Следует учитывать, что диагноз наследственного заболевания, поставленный ребенку, часто вызывает у родителей ощущение собственной неполноценности. Следовательно, основная цель работы врач-генетика - не только помочь ребенку, но и облегчить страдания матери, отца и родственников, связанные с наследственным заболеванием в семье.

Очевидно, что эффективность генетического консультирования зависит не столько от уровня развития высоких технологий, сколько от знания врачом-генетиком психологических мотивов поведения людей и основных факторов, реально влияющих на принятие решений в семьях и репродуктивное поведение.

Среди мотивов надо учитывать следующие:

уровень интеллекта и образования родителей;

структура личностей супругов;

структура межличностных отношений, в том числе половых;

уровень личностной и ситуационной тревожности;

представление о риске и характере поражения у ребенка;

первичная психологическая установка на деторождение;

наличие здоровых детей в семье;

гетерозиготность родителей по аномальным генам;

материальное положение и жилищные условия семьи.

 

Генетическая консультация сама по себе должна носить психотерапевтический характер. К сожалению, в большинстве случаев работа сводится к диагностическому процессу и информированию родителей о риске, иногда с элементами эмпатии (сопереживание). Степень эмпатического взаимодействия с семьей зависит от психологических характеристик самого генетика и его способности к достижению доверительных отношений с ее членами. Большинство же врачей-консультантов не ориентированы на системный, включая психотерапевтический, подход к оказанию специализированной помощи семьям, в которых имеют место врожденные и наследственные заболевания.

Некоторые проблемы, возникающие в процессе консультирования, носят чисто юридический характер. Это подтверждает необходимость повседневного контакта медико-генетической и юридической службы [1].

Сложность и многогранность процесса медико-генетического консультирования требуют от врача не только обширных знаний, но и правильного применения теории этапов психодинамики семьи. Это позволяет находить оптимальные модели общения с родителями и достигать как краткосрочных целей консультирования (понимание генетической информации и принятие адекватного решения в отношении деторождения), так и долгосрочных результатов (рождение здорового ребенка).

 

1.1.3. Этические проблемы медико-генетического консультирования

 

У любого пациента медицинского учреждения, в том числе медико-генетической консультации, в течение жизни формируется идеальный образ врача. При его сравнении с реальной личностью - врачом, консультирующим семью, между ними складываются отношения доверия либо недоверия. Качество этих отношений влияет на спектр эмоциональных проявлений, описанных нами в рамках общей психодинамической модели поведения семьи в условиях стресса. Кроме того, их характер сказывается на процессе принятия семьей решения о дальнейшей судьбе ребенка (оставление его в семье, отказ от него, передача в специализированное учреждение или родственникам на воспитание, лечение малыша, его психокоррекция и реабилитация) [1].

От характера отношений с врачом в определенной степени зависит и благополучие семьи, а также вступление родителей в новый брак, меняющий генетическую ситуацию и риск в целом.

Серьезной проблемой этики медико-генетического консультирования является выбор объекта для передачи генетической информации.

Консультирование может проводиться только с матерью, только с отцом, с обоими супругами, с другими родственниками, а также с пробандом (в тех случаях, когда это совершеннолетний). Нежелательно проведение консультации в присутствии несовершеннолетнего пробанда в связи с его недееспособностью и возможными ятрогенными эффектами беседы с генетиком. Иногда в ходе консультирования возникают сложные ситуации, когда одного из супругов начинает интересовать не выход из сложившегося положения, а риск в следующем браке, что свидетельствует о первичной психологической установке на развод.

Следует подчеркнуть, что врачебные рекомендации не должны носить запрещающий или разрешающий характер, поскольку решение во всех случаях принимает семья. Формулировки заключения о дальнейшем деторождении с учетом риска и тяжести болезни могут иметь следующие формы: противопоказано, не рекомендуется, нежелательно, противопоказаний нет, возможно.

Каждая семья, исходя из собственных морально-этических норм, выбирает тот путь, который ей кажется наиболее приемлемым:

отказаться от дальнейшего деторождения, сохранив брак;

расторгнуть брак и иметь детей в следующем браке;

иметь ребенка от другого партнера, но в этом же браке;

прибегнуть к искусственному оплодотворению;

провести пренатальную диагностику заболевания при следующей беременности в том случае, когда диагностика возможна, и прервать неперспективную беременность;

усыновить (удочерить) ребенка;

применить методы генетического клонирования соматических клеток для исключения высокого генетического риска в случае болезни партнера.

 

В условиях высокого генетического риска и при тяжелой форме болезни у пробанда задачей врача является тактичное объяснение семье всех возможностей избежать трагедии в будущем и иметь здорового ребенка [1].

Передача информации такого рода другим родственникам крайне нежелательна и возможна лишь в виде исключения (если ребенок воспитывается не родителями). Следует помнить, что генетический архив носит совершенно закрытый характер, так как не менее 85% детей в семьях, обращающихся за генетическим консультированием, имеют серьезные отклонения в развитии.

Врачебная тайна – не менее важная составляющая часть медико-генетического консультирования. Понятие "врачебная тайна", а также случаи, допускающие передачу ее сведений, определены "Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан". Статья 61 Основ законодательства РФ "Об охране здоровья  граждан"  и   Статья 128 Уголовного Кодекса Российской  Федерации  ("Разглашение  сведений, составляющих врачебную тайну").

В этом документе определены понятие "разглашение сведений, составляющих врачебную тайну", а также меры ответственности за нарушение данного закона.

 

1.2. Наследственные заболевания у новорожденных

 

Первопричиной большинства заболеваний являются определенные генетические нарушения. Универсальная генетическая классификация болезней человека дает возможность построить любое количество вторичных классификаций в любой области медицины (табл. 1.1).

 

Таблица 1.1. Универсальная генетическая классификация болезней человека

 

Группа болезней

Число

1

Хромосомные болезни

100

2

Моногенные болезни

6000

3

Мультифакториальные болезни

500

4

Экзогенные болезни

неопределенно много

5

Синдромы

неопределенно много

6

Неуточненные симптомокомплексы

неопределенно много

 

Согласно данным приема в Медико-генетическом центре и в отделениях Детской клинической больницы  имени Филатова Н. Ф. за 2000-2002 годы было принято и проконсультировано 1424 пробанда, первично обратившихся к генетику пациентов [31].

Все пробанды были дифференцированы на несколько групп в соответствии с выявленными у них синдромами, а именно (табл. 1.2):

пациенты с изолированной патологией – с поражением только одного органа или системы;

пациенты с синдромальной патологией – с поражением 2-х и более органов и систем;

недифференцированные комплексы множественных врожденных дефектов развития, где точный диагноз установить не удалось

 

Таблица 1.2. Распределение первичных пациентов (пробандов) по характеру поражения органов и/или систем органов по данным ДКБ имени Филатова Н. Ф. за 2000-2002 г. [31].

 

2000

2001

2002

Итого

%

Изолированные формы патологии

237

72

240

549

38,6

кожи и ее придатков

 

 

 

 

 

скелета и соединительной ткани

 

 

 

 

 

сердечно-сосудистой системы

 

 

 

 

 

желудочно-кишечного тракта

 

 

 

 

 

крови и кроветворных органов

 

 

 

 

 

мочеполовой системы

 

 

 

 

 

эндокринной системы

 

 

 

 

 

психической сферы и олигофрении

 

 

 

 

 

ЦНС и ПНС

 

 

 

 

 

ЛОР органов

 

 

 

 

 

Синдромальные формы патологии

167

195

162

524

36,8

Неуточненные комплексы  МВПР

49

68

102

219

15,4

Другие состояния

29

16

12

57

4

Наследственной патологии нет

25

36

14

75

5,3

ВСЕГО  пробандов

507

387

530

1424

100

Основным принципом деления синдромальных форм патологии был принят принцип биологической типизации синдромов: метаболические синдромы, синдромы дисплазий, синдромы врожденных пороков развития, синдромы дизрупций и синдромы деформаций [32]. Эта классификация является естественным продолжением международной классификации врожденных дефектов на 4 типа патологии: врожденные пороки развития, дизрупции, деформации и дисплазии [33].

Таблица 1.3. Распределение первичных пациентов с синдромальными формами заболеваний по биологическим типам синдромов согласно данным ДКБ им. Филатова Н.Ф. за 2000-2002 г. [31].

 

кол-во пациентов

%

%

 Синдромы метаболические

 

20

3,8

 

 Синдромы дисплазий

 

179

34,2

 

 Синдромы врожденных пороков развития

 

265

50,6

 

   Хромосомные синдромы

75

 

 

14,3

   Моногенные синдромы МВПР

91

 

 

17,4

   Синдромы МВПР с неуточненным наследованием

99

 

 

18,9

 Синдромы дизрупций

 

51

9,7

 

 Тератогенные синдромы

38

 

 

7,2

 Множественные амниотические перетяжки

4

 

 

0,8

 Секвенции сосудистых дизрупций

9

 

 

1,7

 Синдромы врожденных деформаций 

 

9

1,7

 

   ВСЕГО ПАЦИЕНТОВ

 

524

100

 

 

 

Таким образом, из приведенной таблицы 1.3 видно, что наиболее частой формой синдромальной патологии для Москвы и Московской области является группа синдромов множественных врожденных пороков развития (синдромы МВПР) – 50,6 %, затем по частоте идут синдромы дисплазий – 34,2 %, на третьем месте со значительным отрывом располагаются синдромы дизрупций – 9,7 %, на четвертом месте метаболические синдромы – 3,8 % и, наконец, последнии по частоте – синдромы деформаций – 1,7 %.

В продолжении литературного обзора мы охарактеризуем ряд распространенных наследственных заболеваний, принадлежащих к различным типам генетических заболеваний.

1.2.1. Хромосомные синдромы

Ежегодно в России рождается около 30 000 детей с хромосомной патологией. Эта наиболее многочисленная группа синдромальных больных представлена тремя различными по этиологии подгруппами: хромосомные заболевания, моногенные заболевания, и синдромы МВПР с неуточненным типом наследования.

Наиболее частым заболеванием среди хромосомных синдромов является болезнь Дауна, однако в связи с тем, что именно ей посвящена экспериментальная часть нашей работы, подробно данный синдром будет рассмотрен в разделе результаты и обсуждение.

Следующим за синдромом Дауна затем по частоте встречаемости следуют синдромы: Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, синдром делеции длинного плеча 22 хромосомы и синдром Эдвардса, синдромы Вольфа-Хиршхорна и Смита-Магенис и далее более редкие синдромы обусловленных структурными аномалиями аутосом или мозаичными формами аберраций хромосом.

Синдром Шерешевского - Тернера – хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом, вызванная частичной или полной потерей половой хромосомы во всех или в части клеток организма. Носителями данной аномалии являются женщины [34].]

Впервые эта болезнь как наследственная была описана в 1925 г. Н. А. Шерешевским, который считал, что она обусловлена недоразвитием половых желез и передней доли гипофиза и сочетается с врожденными пороками внутреннего развития. В 1938 г. Тернер выделил характерную для этого симптомокомплекса триаду симптомов: половой инфантилизм, кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи и деформацию локтевых суставов [34].] В 1959 году было доказано, что причиной заболевания является отсутствие Х-хромосомы (полное или частичное). Единственная Х-хромосома чаще материнского (77%), а не отцовского (23%) происхождения [35].]  В России этот синдром принято называть синдромом Шерешевского – Тернера.

Частота возникновения синдрома Шерешевского – Тернера составляет 1: 2500-3000. Особого внимания заслуживает тот факт, что живыми рождается только около 1% женских эмбрионов с таким синдромом.

В Великобритании, например, число женщин-носителей синдрома Шерешевского – Тернера около 10000. В мире – около 1,5 миллионов  [36].

Четкой связи возникновения синдрома Шерешевского – Тернера с национальностью, возрастом и какими-либо заболеваниями родителей не выявлено. Однако беременности обычно осложняются токсикозом, угрозой выкидыша, а роды часто бывают преждевременными и патологическими. Особенности беременностей и родов, заканчивающихся рождением ребенка с синдромом Шерешевского – Тернера, – следствие хромосомной патологии плода. Отмечаются сезонные колебания частоты рождения девочек с таким синдромом: 2/3 таких детей рождаются в период с мая по октябрь. Нарушение формирования половых желез при синдроме Тернера обусловлено отсутствием или структурными дефектами X-хромосомы [35].]  

У эмбриона первичные половые клетки закладываются почти в нормальном количестве, но во второй половине беременности происходит их быстрая инволюция. К рождению ребенка количество фолликулов в яичнике по сравнению с нормой резко уменьшено или же они полностью отсутствуют, что приводит к выраженной недостаточности женских половых гормонов, половому недоразвитию, а у большинства больных – к первичной аменорее и бесплодию. Возникшие хромосомные нарушения являются причиной возникновения пороков развития. Возможно, сопутствующие аутосомные мутации играют определенную роль в появлении пороков развития, поскольку существуют состояния, сходные с синдромом Тернера, но без видимой хромосомной патологии и полового недоразвития [37].]   

При синдроме Шерешевского – Тернера половые железы обычно представляют собой недифференцированные соединительнотканные тяжи, не содержащие элементов гонад. Реже встречаются рудименты яичников и элементы яичек, а также рудименты семявыносящего протока. Проявляются рецессивные гены дальтонизма и других заболеваний.

Другие патологические данные соответствуют особенностям клинических проявлений. Наиболее важны изменения костно-суставной системы – укорочение пястных и плюсневых костей, аплазия фаланг пальцев, деформация лучезапястного сустава, остеопороз позвонков. Рентгенологически при синдроме Шерешевского – Тернера турецкое седло и кости свода черепа обычно не изменены. Отмечаются пороки сердца и крупных сосудов (коарктация аорты, незаращение боталлова протока, незаращение межжелудочковой перегородки, сужение устья аорты), пороки развития почек [38].

Половое недоразвитие при синдроме отличается определенным своеобразием. Частыми признаками являются геродермия и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище и недоразвитие матки. Половые железы не развиты и представлены обычно соединительной тканью. Молочные железы у большинства больных не развиты, а соски при этом низко расположены. Вторичное оволосение появляется спонтанно и бывает скудным [39].

Синдром Шерешевского – Тернера может быть диагностирован внутриутробно, при рождении и в предпубертатный период, то есть практически в любом возрасте.

Внутриутробно синдром обнаруживают на 12-13 неделе беременности при ультразвуковом исследовании – у эмбриона выявляется наличие широкой шейной складки, определенные аномалии в строении сердца и ряда других внутренних органов, однако обнаружение не гарантировано на 100%.

После рождения синдром диагностируется по ряду характерных признаков – короткая шея со складкой, низкий рост волос, складки эпикантуса во внутренних уголках глаз, отечные стопы и ладошки, глубоко посаженные ногти, бочкообразная грудная клетка с широко расставленными сосками, шумы сердца [39].

Несмотря на такое количество признаков иногда синдром Шерешевского – Тернера не диагностируется до тех пор, пока не начнутся проблемы с ростом в 3-4 года или же частые заболевания ОРЗ и ОРВИ и низкая успеваемость в школе по ряду предметов в 6-9 лет, и, реже, отсутствие полового созревания в уже взрослом, 14-17 лет, возрасте [40]. Чаще всего это наблюдается при мозаичных формах – при этом многие признаки могут быть слабо выражены, или вообще отсутствовать [39].

Ранее беременность и рождение ребенка для женщин с синдромом Шерешевского – Тернера даже не рассматривались как возможность, однако в настоящее время у женщин с мозаицизмом или при слабом фенотипическом проявлении синдрома при определенной терапии наблюдаются случаи спонтанной беременности и рождения нормальных девочек [41].

Причиной моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития больных является мутация одного гена – доминантная или рецессивная мутация в аутосомах или Х хромосоме. Наиболее частым заболеванием этой группы являются синдромы Нунен, Дубовитца, Алажилля, Сотоса, Рандю-Ослера, синдром блефарофимоза.

Нунен синдром –  наследственное заболевание, характеризующееся низкорослостью и аномалиями соматического развития. Наиболее полно синдром был описан американским эндокринологом Ж. Нунен в 1963 г. Нунен синдром может быть спорадическим или семейным, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу. Патологически измененные гены, обусловливающие синдром, локализуются в аутосомах. Половой хроматин и кариотип соответствуют полу больного.

Частота встречаемости от 1 : 20000 до 1 : 10000. Заболевание выявляется как у мужчин, так и женщин. В семейном наследовании в основном передается от матери, так как мужчины с таким заболеванием из-за тяжелой патологии мочеполовой системы чаще всего бесплодны [42].  

Наиболее частой причиной синдрома Нунен являются мутации гена PTPN11, наибольшее число мутаций при синдроме локализуются в экзонах 3 и 13 гена PTPN11 [43, 44].

Основными клиническими проявлениями синдрома Нунен являются низкорослость, лимфостаз нижних конечностей, крыловидные складки кожи на, как правило, короткой шее, низкая граница роста волос на затылке, характерные дерматоглифические изменения, гипертелоризм, птоз, антимонголоидный разрез глаз, деформация или низкая посадка ушных раковин, асимметрия лица, широкая переносица, что делает больных похожими друг на друга. Также наблюдаются врожденная деформация локтевого сустава, брахидактилия, высокое небо, патологический прикус, плоскостопие и другие аномалии, отмечаемые при синдроме Шерешевского – Тернера. Часто обнаруживаются стеноз легочного ствола, дефект межжелудочковой перегородки, другие врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы отмечаются реже [45].

Половое развитие при синдроме Нунен варьирует от нормального до полной дисгенезии гонад. У девочек часто наблюдается позднее начало менструаций, а у мальчиков – крипторхизм и/или гипогонадизм. При  биопсии яичек обнаруживают уменьшение или отсутствие герминативных клеток и гиперплазию клеток Лейдига. Также среди проявлений синдрома встречается гинекомастия и задержка умственного развития. В сыворотке крови больных содержание тестостерона, эстрогенов и гонадотропинов нормально или изменено соответственно степени выраженности дисгенезии гонад. Концентрация гормона роста в крови в норме. Кариотип 46ХХ или 46XY соответствует гонадному и паспортному полу [46].

Лечение при наличии признаков гипогонадизма заключается в заместительной терапии препаратами половых гормонов. Применение гормона роста неэффективно. По показаниям проводится хирургическая коррекция врожденных пороков развития, лечение психических нарушений, связанных с задержкой умственного развития. Прогноз в отношении жизни благоприятный. Особенное внимание следует уделять трудоустройству: выбор специальности должен способствовать социальной адаптации больных с учетом их умственных способностей и физических недостатков.

Синдромы множественных врожденных пороков развития с неуточненным типом наследования – это гетерогенная по этиологии группа наследственных заболеваний, где с большой вероятностью встречается моногенная этиология, микроделеционные синдромы и синдромы с нарушением механизмов хромосомного импритинга. Наиболее частыми заболеваниями в этой группе является синдром Беквита-Видеманна, затем следуют диагнозы: VACTERL ассоциация, синдромы Рассела-Сильвера, Вильямса, Прадера-Вилли, Гольденхара, Вивера.

Синдром Гольденхара – врожденный синдром включающий сочетание аномалий развития зубов, ушной раковины и слухового прохода с гипоплазией половины лица и дермоидной кистой или липодермоидом конъюнктивы.  Недостаточное взаимодействие между нервными клетками и мезодермой приводит к дефектам в бластогенезе. Результатом фетальных геморагий в районе І-ІІ жаберных дуг и приводит к возникновению синдрома Гольденхара. [47].

Синдром Гольденхара с одинаковой частотой встречается у обоих полов, данные относительно общемировой частоты встречаемости отсутствует, для Великобритании она колеблется по различным данным от 1 : 3500 до 1 : 26000 живых новорожденных.

Основные диагностические критерии синдрома: специфический симптомокомплекс, который включает деформацию ушной раковины с характерными околоушными выростами,  локализованными на линии, которая соединяет угол рта и нижний край уха, сужение или атрезия внешнего слухового прохода; патогномоничным признаком является также эпибульбарный дермоид - большей частью двусторонний, липодермоидное образование в нижнем наружном участке глаза; возможны микрофтальмия, колобома радужки, колобома верхнего века. Поражение позвоночника представлено сращением 1 шейного позвонка с затылочной костью, расщеплением дуг позвонков, кифозом, сколиозом, поражение в большинстве случаев одностороннее [48].

Большинство случаев спорадичные, что затрудняет определение типа наследования, в настоящее время высказывается предположение об аутосомно-доминантном типе наследования [49].

Лечение синдрома симптоматичное, применяется хирургическая пластика, удаление дермоидов. Особенно важна своевременная диагностика возможной глухоты. Прогноз относительно жизни благоприятный и определяется ассоциированными аномалиями [50].

Частота встречаемости описанных синдромов согласно данным ДКБ им. Филатова Н.Ф. приведена в таблице 1.4.

 

Таблица 1.4. Распределение первичных пациентов с различными типами хромосомных синдромов согласно данным ДКБ им. Филатова Н.Ф. за 2000-2002 г. [31].   

Тип заболевания

Название

% от данного типа заболев.

Хромосомная болезнь

Синдром Шерешевского-Тернера

13,3

Моногенный синдром МВПР

Синдром Нунен

9,9

Синдромы МВПР с неуточненным типом наследования

Синдром Гольденхара

5,1

1.2.2 Синдромальные формы дисплазии

 

Наиболее частым заболеванием этой группы являются марфаноподобные синдромы (синдром марфаноидной гиперподвижности суставов, синдром проляпса митрального клапана), синдромы Элерса-Данлоса, Марфана, гипермобильности суставов, нейрофиброматоз 1 типа.

Синдром Марфана, или Марфана - Ашара – болезнь из группы наследственных коллагенопатий, заболеваний соединительной ткани человека, сочетание врождённых дефектов соединительной ткани - арахнодактилии, гигантизма, долихостеномегалии, гиперхондроплазии, мезодермальной дисплазии. Впервые описана в 1896 г. французским педиатром Антонином Бернардом Марфаном и в 1902 г. французским терапевтом Эмилем Шарлем Ашаром [51].

Частота встречаемости синдрома Марфана – 1 : 100 000.

Помимо характерных изменений в органах опорно-двигательного аппарата – удлинённых костей скелета и гиперподвижности суставов, наблюдается патология в органах зрения и сердечно-сосудистой системы, что составляет классическую триаду.

Синдром Марфана относят к наследственным болезням соединительной ткани (аутосомно-доминантный тип наследования), когда нарушается синтез коллагена и эластина из-за повреждения гена 15 пары хромосом, который отвечает за продукцию фибриллина - белка, являющегося важным компонентом соединительной ткани, формирующим её эластичность и сократимость. Фибриллина много в стенке аорты, связочном аппарате различных органов [52].

При синдроме чаще всего поражается восходящая часть аорты. Нередко эти изменения являются причиной внезапной смерти взрослых от разрыва аорты, когда они даже не подозревали о своей болезни. Характерным является внешний вид больных: длинные и тонкие конечности с такими же пальцами, «птичье лицо» (большой нос и маловыраженный подбородок), кифосколиоз, переразгибание в суставах, патология опорно-двигательного аппарата, чрезмерная растяжимость кожи. Могут отмечаться различные нарушения зрения (подвывих хрусталика, миопия и сходящееся косоглазие). Нарушения сердечно-сосудистой системы включают поражение клапанного аппарата сердца и аневризму аорты [53].

Наиболее опасное осложнение при синдроме Марфана - это расслоение аневризмы восходящей аорты. Ранние признаки возникающей катастрофы - охриплость голоса, боль и неприятные ощущения за грудиной, кашель, одышка, дисфагия или рвота, боли в спине [54].

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов у беременных с синдромом Марфана значительно выше по сравнению со здоровыми женщинами. При беременности могут наблюдаться связанные с синдромом Марфана осложнения, в том числе смертельные [55, 56].

Согласно данным ДКБ имени Филатова Н. Ф. за 2000-2002 г. синдром Марфана был зафиксирован в 5,6% случаев из всего числа пациентов с синдромами дисплазии.

1.2.4. Синдромы дизрупций

Точная частота дизрупций неизвестна, примерно она оценивается в 1 – 2% у новорожденных. Первым исследователем, наиболее полно описавшим этот вид патологии  в монографии 1968 года “Fetal Malformations Caused by Amnion Rupture During Gestation” был R. Torpin [32].

Дизрупции возникают в результате воздействия различных причин: сосудистые факторы, аноксия, инфекции, радиация, тератогены, амниотические тяжи, механические факторы и диспластические поражения. Тип и тяжесть дизрупции зависит от срока беременности, локализации воздействия и степени повреждения тканей. Чаще всего дизрупции возникают в течении плодного периода, однако тератогенные воздействия характерны для эмбрионального морфогенеза. Некоторые из таких воздействий, возникающих в эмбриональный период “фенокопируют” врожденные пороки развития, так например, амниотические тяжи раннего срока беременности могут вызывать анэнцефалию, незаращение губы и неба, редукционные дефекты конечностей. Наиболее трудна дифференциальная диагностика между врожденным пороком развития и дизрупцией в результате патологии сосудов.

Самым частым диагнозом является тератогенный синдром алкогольного плода. Следующие по частоте: диабетическая эмбрио-фетопатия, множественные амниотические перетяжки и секвенция Мебиуса, секвенция Клиппеля-Фейля, синдром врожденной краснушной инфекции и тератогенные синдромы, обусловленные воздействием на эмбрион противосудорожных препаратов.

Алкогольный синдром плода представляет собой комплекс физических аномалий и нейроповеденческого дефицита, который может серьезно поражать потомство сильно пьющих матерей. Менее серьезные последствия тяжелой алкоголизации матерей обычно обозначаются как алкогольные эффекты у плода. Алкогольный синдром плода связан с тремя эффектами, или «триадой»: задержкой роста в пренатальный период; характерной лицевой аномалией; дисфункцией центральной нервной системы. Впервые алкогольный синдром плода был описан в 1973 г [57].

В основе этиологии и патогенеза лежит токсическое действие алкоголя и продуктов его распада (ацетальдегида и др.) на организм ребенка. Этому способствуют легкая проходимость алкоголя через плаценту, отсутствие алкогольдегидрогеназы в печени зародыша и плода, подавление синтеза клеточной и бесклеточной РНК, развитие алкогольной гипогликемии, нарушение трансплацентарного транспорта эссенциальных аминокислот, цинка и др [58].

Диагностика алкогольного синдрома плода возможна лишь при соблюдении 3 критериев [57, 58]:

пренатальная и/или постнатальная задержка роста (ниже 10-го процентиля для веса тела, длины и/или окружности головы, с поправкой на срок беременности); дисфункция ЦНС. (неврологические аномалии, задержка развития или умственная задержка менее чем 10-й процентиль);

характерный тип лица, по меньшей мере две из следующих дисморфий:

      а) микроцефалия, окружность головы менее чем 3-й процентиль;

      б) микрофтальмия и/или короткие пальпебральные щели;

      в) недоразвитый лицевой череп, тонкая верхняя губа и уплощение максиллярной области.

Помимо этих трех критериев для точной диагностики требуются сведения об алкоголизации во время беременности, поскольку ни один индивидуальный признак не является специфичным для внутриутробной экспозиции алкоголю [59, 60].

Полностью развернутый алкогольный синдром плода связан лишь с тяжелым материнским пьянством; нет сообщений о таких случаях среди умеренно пьющих. Алкогольный синдром плода наблюдается у 30-50% детей истинных алкоголичек, которые ежедневно употребляют свыше 120 г крепких напитков. Количество новорожденных с некоторыми признаками алкогольного синдрома плода также возрастает по мере увеличения потребления алкоголя матерью во время беременности [61, 62].

Степень физического недоразвития тоже зависит от дозы. Зависимость от дозы подтверждена всеми экспериментами, проводившимися на животных. Число и тяжесть аномалий у потомства возрастает с увеличением внутриутробной экспозиции к алкоголю. Эксперименты на животных с использованием контрольных групп подтвердили, что нарушения вызываются пренатальным действием алкоголя, а не вторичным следствием влияния каких-то иных факторов. Некоторые эффекты пренатальной алкоголизации проявляются лишь при превышении определенного порога экспозиции, у потомства женщин, употреблявших малое количество алкоголя на ранних стадиях беременности, частота физ. признаков алкогольного синдрома плода. не выше, чем в контрольной группе [63].

Несмотря на то что синдром, теоретически, доступен профилактике на 100%, на практике с этим могут возникнуть затруднения. Известно, что алкоголизм резистентен к лечению: рецидивы составляют 75% в течение первого года после терапии. Таким образом, программы ознакомления с отрицательными эффектами пренатальной алкоголизации могут снизить потребление алкоголя у умеренно пьющих женщин во время беременности, но имеют мало шансов оказать влияние на выраженных алкоголичек, дети которых представляют собой группу наивысшего риска [59].

По некоторым данным, заболеваемость в низших социально- экономических слоях населения в США составляет 80%. Так, по данным Е. Abel [62], частота алкогольного синдрома плода в общей популяции в США составляет 0,97 на 1000 новорожденных и 4,3% - у матерей, употребляющих алкоголь. Автор приводит данные, свидетельствующие о значительно большем распространении алкогольного синдрома плода в США (1,95 на 1000) по сравнению с общеевропейскими показателями (0,08 на 1000). К сожалению, подобных статистических данных для России не найдено, поэтому не удалось провести сравнительный анализ.

 

1.2.5. Метаболические синдромы

Эта немногочисленная группа наследственных заболеваний обмена веществ, обусловленная:

врожденной патологией фермента,

структурного или транспортного белка,

гормона или его рецептора,

митохондриальной патологией,

иммунологическими нарушениями.

Самым частым диагнозом этой группы является адреногенитальный синдром и врожденный гипотиреоз, затем следуют гипоиммуноглобулинемия А, болезни Жильбера и Вольмана, органичеcкая ацидурия, митохондриальный синдром MELAS.

Синдром MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes - митохондриальная энцефаломиопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды) - системное заболевание, начинающееся в детстве после нормального периода раннего развития и обусловленное точечными мутациями митохондриальной ДНК. Впервые под таким названием синдром был описан в 1984 году [64].

Семьи с большим числом больных не описаны. Заболевание вызывается нарушениями в митохондриальном геноме, в 80-90% случаев выявляется мутация в 3243-м нуклеотиде гена лейциновой тРНК митохондрий, таким образом он наследуется по материнской линии, хотя бывали и спорадические случаи [65].

Гораздо реже синдром MELAS вызывается мутацией митохондриальной ДНК, приводящей к дефекту субъединицы MTND4 комплекса I дыхательной цепи. Выявление мутации позволяет уточнить диагноз, для исследования используют лейкоциты или мышечную ткань [66].

Больные низкорослы, страдают повторными инсультоподобными эпизодами в виде гемипареза, гемианопсии или корковой слепоты. Характерны повторные рвоты, тугоухость, у части больных возникают фокальные или генерализованные припадки, миоклоническая эпилепсия. В тяжелых случаях развивается деменция и глубокая инвалидизация; больные нередко умирают, не достигнув 20 лет. Характерный признак – лактацидоз [67].

1.2.6. Синдромы деформаций

Этот тип врожденных дефектов обнаруживается приблизительно у 1-2% новорожденн